Если еще несколько лет назад некоторые онкологические диагнозы были приговором, то с развитием новых видов терапии – таргетной и иммуноонкологии – ситуация изменилась революционным образом. С каждым днем ведется разработка и регистрация новых лекарственных препаратов, которые достоверно увеличивают продолжительность жизни онкобольных и повышают качество их жизни.
С развитием персонализированной медицины актуальным становится вопрос: по каким критериям назначать эти препараты? Поиск биомаркеров в организме, которые могли бы достоверно сообщить врачу, какой препарат станет эффективным для пациента, а какой – нет, ведется постоянно. О роли биомаркеров в персонализированной терапии пациентов с онкоурологическими заболеваниями в ходе вебинара рассказала заведующая отделением онкоурологии ГКОБ №1 г. Москвы, к.м.н. Гриднева Яна Владимировна.
Волшебная терапия
Рак мочевого пузыря входит в пятерку наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в нашей стране его выявляют примерно у 10 тысяч человек, и у каждого пятого – на запущенной стадии.
Раньше многие виды урогениального рака считались неоперабельными и неизлечимыми. Но сегодня у огромного количества пациентов есть шансы на выживание в связи с появлением в клинической практике различных биологических препаратов. А для их назначения и определения тактики лечения в целом крайне важно проводить молекулярную диагностику уротелиального рака.
Разработки молекулярной классификации мышечного инвазивного рака мочевого пузыря ведутся в мире в последние годы. В 2017 году была впервые опубликована классификация с молекулярными подтипами мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с генетическими и морфологическими маркерами и прогнозами к разной терапии. В ее основу легли исследования 20 групп ученых. Классификация выделяет люминальный рак, базально-плоскоклеточный, нейроэндокринный и другие: они отличаются механизмами канцерогенеза, гистологическими и химическими характеристиками. В зависимости от подтипов, составляются прогнозы пациентов и подбор лечения (химиотерапия, таргетные или иммунопрепараты).
Впрочем, у этой классификации есть и недостатки: молекулярный подтип рака определяется по оценке экспрессии РНК, но ответ на лечение может зависеть не только от экспрессии генов. Поэтому внедрение этой классификации пока не окончательно, стандартом в РФ она не является.
Если говорить о конкретных биомаркерах при уротелиальном раке, то большая роль отводится генам семейства FGFR. Зарегистрировано 12 мутаций с 3 изменениями, и они занимают 85% от всех мутаций. Нарушения в гене FGFR встречаются при разных видах онкологии: в 15% случаев метастатических уротелиальных раков, в 40-70% мышечно-неинвазивных раков мочевого пузыря, в 14-22% холангиокарцином, в 4% немелкоклетоного рака легкого, 21% гепатоцеллюлярных карцином, 23% глиобластом, 3-5% рака молочной железы, 7% рака яичника и 9-17% рак головы и шеи.
Мутации в этом гене встречаются нечасто, но уротелиальная карцинома входит в десятку самых популярных раков в России, США и других странах, и у 70% пациентов выявляют мышечный неинвазивный рак мочевого пузыря, при котором случаются частые рецидивы даже спустя годы. Необходимо вести за ним мониторинг, чтобы отследить возможный его переход в инвазивную форму, при которой иногда возникают онкогены FGFR. В этой ситуации, по ряду исследований, частота их встречаемости составляет до 70% случаев при мышечно-неинвазивном раке.
Сегодня идет много исследований препаратов, направленных на лечение рака с мутациями в этом гене. Например, состоялась вторая фаза исследований моноклонального антитела пемигатиниба, которое проводилось на двух группах пациентов: с мутациями в гене FGFR и в другом гене. Препарат продемонстрировал умеренную эффективность в группе пациентов с мутациями в гене FGFR: частота ответа составила 21%, медиана длительности – 6 месяцев, а медиана выживаемости без прогрессирования – 4 месяца. Раньше для таких пациентов не было вообще никаких методов лечения и не было никакого шанса на продление жизни. Но с развитием молекулярного исследования и определения экспрессии в генах можно разрабатывать новые препараты, помогающие достигать длительного ответа и эффективности в борьбе с онкологическими заболеваниями.
Еще в одном исследовании изучались возможности монотерапии вофатамабом и в сочетании с пембролизумабом в небольшой группе пациентов (28 человек) с мышечно-инвазивным уротелиальным раком. Результаты очень интересны: комбинированная терапия показала увеличение частоты ответа и повышение выживаемости в сравнении с теми, кто получал только один препарат.
Из уже зарегистрированных препаратов в Европе и США можно отметить эрдафитиниб – ингибитор FGFR всех типов мутаций. Он показал очень хорошие результаты у пациентов с метастатическим или неоперабельным раком: выживаемость без прогрессирования составила 6 месяцев, а общая выживаемость – более 1 года. Это – пациенты очень тяжелой когорты, у которых не было шансов прожить без прогрессирования более года, поэтому это большое достижение. Мы также участвовали в исследовании и видели, что ответ наступает практически моментально, это волшебная терапия. Увы – в России регистрация приостановлена.
С 2017 года в мире регистрируются препараты иммунотерапии для лечения угротелиального рака, сейчас все больше их вводится в практику. На фоне применения иммунотерапии выживаемость пациентов увеличивается, по разным исследованиям, на 24-60% у группы пациентов, где имеется PDL-экспрессия.
О чем говорит мутационная нагрузка
Мутационная нагрузка опухоли в последнее время рассматривается тоже как предиктор ответа на лечение. Это – новый маркер чувствительности опухоли к иммунотерапии.
Мутационная нагрузка – это способность опухоли накапливать мутации, то есть. Большое количество мутантных белков провоцируют иммунный ответ, а по количеству мутаций уротелиальный рак занимает третье место после рака легкого и меланомы.
Сегодня исследования показывают, что высокий уровень мутационной нагрузки при уротелиальном раке ассоциирован с более высоким уровнем выживаемости без прогрессирования и более высоким ответом на терапию. Например, в 2020 году FDA одобрило пембролизумаб для пациентов с высокой мутационной нагрузкой после 1 или 2 линии терапии, если нет других вариантов альтернативного лечения
Изменения в генах реакции на повреждение ДНК также рассматривают в качестве предиктора ответа на иммунотерапию. Еще один предиктор реакции на иммунотерапии – мутация ARID1A, которая отвечает за более длинную выживаемость. Этот биомаркер в дополнение к другим стать поводом для назначения иммунотерапии.
Пока же в клинической практике при уротелиальном раке при назначении иммуно- и таргентной терапии в ряде случаев проводят PD-L1 тестирование – это иммунный маркер, который, впрочем, не отличается надежностью, так как его уровень меняется. Его имеет смысл определять для того, чтобы понять, кто не должен получать иммунотерапию первой линии.
Кроме того, проводят FGFR-тестирование, которое является геномным биомаркером, который показывает, как пациент будет реагировать на лечение и будет ли увеличение продолжительности жизни.
Новые возможности при раке почки и предстательной железы
В последние годы в терапии рака почки начался бум: появилось огромное количество иммунопрепаратов и схем лечения. Иммунотерапия при таком диагнозе назначается в зависимости от прогностических факторов. На основе проведения анализа 214 биомаркеров выяснилось, что общая выживаемость пациентов с раком почки не зависит от PDL-экспрессии, поэтому тестирования не требуется. И сегодня используются ограниченные биомаркеры для назначения лечения.
Большой прорыв происходит и в лечении рака предстательной железы. Изучаются различные комбинации препаратов из группы PARP ингибиторов, в том числе, их сочетания с иммунотерапией (ингибиторами иммуно-контрольных точек). Последние схемы для пациентов с BRCА-1, BRCА-2 мутацией дают очень обнадеживающие результаты. Одна из важных задач исследований терапии предстательной железы – увеличивать длительность времени до возникновения резистентности на той или иной препаратов. И в этом направлении уже достигнуто много успехов.
Photo credit: classlifestyle.com
