30 мая, В Москве прошла мультидисциплинарная научная конференция «Наследственные онкологические синдромы. Программа мероприятия заключала в себе несколько докладов, объединенных общей темой – современные подходы к диагностике и лечению наследственных форм колоректального рака.
На роду написано?
Мероприятие открыл доклад «Диагностика синдрома Линча и других наследственных форм КРР. Вопросы». С ним выступил д.м.н. руководитель отдела лабораторной генетики ФГБУ «НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих» Минздрава России Алексей Сергеевич Цуканов,«В России сегодня выявляют более 70 тысяч новых случаев колоректального рака (КРР), – сказал он. -. При этом около 5 тысяч случаев обусловлены наследственной предрасположенностью. Наиболее частым среди всех наследственных форм колоректального рака (70%) является описанный еще в 1965 году синдром Линча. Его частота – 1 на 300-500 человек. Он характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования. У людей с синдромом Линча рак толстой кишки развивается в 80% случаев».
Как рассказал докладчик, манифестирует такое заболевание на 25-30 лет раньше, чем в популяции в целом. Как правило, болезнь развивается уже в 45-50 лет. Выявить синдром Линча помогают только генетические исследования. Семейная история заболевания не может быть основанием для постановки такого диагноза. Даже если в семье имеется много случаев колоректального рака, возникшего в молодом возрасте, это дает лишь основание говорить о наследственных формах рака, но до обнаружения генетических мутаций синдром Линча может считаться лишь предположительным диагнозом.
А. Цуканов рассказал, зачем нужно выявлять пациентов с такими мутациями. Дело в том, что помимо высокого риска КРР, у таких людей повышен риск развития и других видов рака: желудка, тела матки и органов мочевыделительной системы. В связи с этим был разработан алгоритм профилактических обследований для лиц с подобными мутациями в любом из генов. С 22 лет они должны ежегодно проводить колоноскопию, с 27 лет – гастроскопию (а женщинам понадобится еще и УЗИ матки и придатков). Если же мутация выявлена в гене MSH2, то дополнительно, начиная с 32 лет, эти люди должны проводить ежегодное исследование мочевыделительной системы (сдавая мочу на цитологию).
Способ лечения первичного рака у таких пациентов зависит от локализации опухоли.
Если она обнаружена в ободочной кишке – проводится колэктомия, если в прямой – то колпроктэктомия. Исходя из зарубежной статистики, если проводить только сегментарную резекцию, то у каждого третьего пациента в течение 5 лет разовьется другая опухоль, а в течение 10 лет это произойдет уже у 68% пациентов.
В первую очередь, по мнению А. Цуканова, исследовать на синдром Линча нужно пациентов, у которых КРР возник до 43 лет, и также имеются еще не менее 2-х видов рака другой локализации (причем, как у самого пациента, так и у его кровных родственников). У таких пациентов синдром Линча выявляется в 98% случаев. Тем не мене, подчеркнул Цуканов, если мы хотим выявлять этот синдром в 100% случаев, целесообразно проводить генетические исследования у всех пациентов с КРР.
Суррогатным маркером синдрома Линча, по словам докладчика, является микросателлитная нестабильность. Вторым этапом диагностики должны идти ИГХ или ДНК-анализ (последний необходим при опухолях ЖКТ). После изучаются белки MLH1 и MSH2 (по Сэнгеру), затем – MLPA, и только последним этапом – NGS. Цуканов рассказал, что полноэкзомное секвенирование выполняется пациентам в последнюю очередь, поскольку это исследование часто не «видит» мутации.
Также А. Цуканов рассказал о другом грозном наследственном синдроме – семейном аденоматозе толстой кишки, который развивается у пациентов уже в 10-35 лет. Его классическая форма предполагает наличие более 100 полипов, тяжелая – более 1000. У людей с таким заболеванием – фатальный, 100%-ный риск заболеть раком уже к 35-45 годам.
В 80% случаев болезнь вызывает мутации в гене APС. К счастью, встречается болезнь довольно редко, у европейцев – в одном случае на более, чем 30.000 людей. Пациентов с этим синдромом необходимо оперировать профилактически, причем, до 25 лет, поскольку избежать рака в их случае невозможно. А если оперировать их на фоне уже возникшей болезни, они проживут максимум 2-3 года. Начинать обследовать таких больных следует уже с 10 лет – делая 1 раз в 1-2 года колоноскопию, с 20 лет им также потребуются ежегодные УЗИ щитовидки и гастроскопия. До 6 лет нужно каждые 6 месяцев делать УЗИ печени и анализы на АФП.
Напоследок А. Цуканов рассказал о довольно редком MutYH-ассоциированном полипозе, для развития которого нужны две мутации, унаследованные и от отца, и от матери. Но на сегодняшний день, клинических рекомендаций по его лечению нет.
Диагностика аденоматозного полипоза у пациентов с более 100 полипами, по словам докладчика, должна начинаться с секвенирования APС, затем нужно обнаружить большие перестройки в этом гене, после чего провести секвенирование MutYH, и в конце – NGS.
В заключение докладчик с сожалением констатировал, что в России проблема диагностики и профилактики наследственного КРР еще не решена. По его мнению, помочь ее решить могло бы создание Национального регистра наследственных форм КРР.
Важное знание для врача и пациента
Затем с докладом «Морфология рака кишки при синдроме Линча. Вопросы» выступил
главный внештатный специалист по патологической анатомии в онкологии, заведующий
патологоанатомическим отделением ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62 Департамента здравоохранения города Москвы» Никита Александрович Савёлов. Он посетовал на нехватку данных по генетике пациента у врачей и недостаток обсуждения темы наследственных форм рака в среде онкологов. По его мнению, мультидисциплинароное общение самых разных специалистов, участвующих в диагностике и лечении злокачественных заболеваний, при наследственных синдромах является еще более важным, чем при лечении спорадического рака.
«Есть два ключевых паттерна с точки зрения патоморфологии КРР с микросателлитной нестабильностью,- сказал докладчик. – Первый -это выраженный солидный рост опухоли и лимфоидная инфильтрация. И второй – это муцинозная гистология опухоли с кроноподобной реакцией. Но при КРР, ассоциированном синдроме Линча иммунный ответ клеток опухоли выражен сильнее, чем при спорадическом КРР».
Как рассказал докладчик, при раке, ассоциированном с синдромом Линча, не характерны метастазы при первичном выявлении опухоли. А вот по мере прогрессирования болезни и росте числа опухолей метастазы выявляются чаще. Также Н. Савёлов рассказал о других наследственных формах КРР.
Об опыте г. Москвы в диагностике колоректального рака рассказала заведующий отделением генетики Центра патологоанатомической диагностики и молекулярной генетики ГКОБ №1 ДЗМ Мария Михайловна Бяхова в ходе своего доклада «Промежуточные итоги научно-исследовательской работы по внедрению
полногеномных исследований при подозрении на наследственные синдромы в диагностике колоректального рака. Опыт г. Москвы. Вопросы».
М. Бяхова рассказала, что основной контингент больных с наследственными формами КРР – это люди моложе 50 лет. И именно молодой возраст является важным маркером, позволяющим заподозрить связь заболевания с генетикой. Она уточнила, что наследование мутаций происходит всегда по доминантному типу. Как правило, у таких пациентов – отягощенный семейный анамнез. Также для них характерно наличие первично множественных карцином разных локализаций.
Докладчик рассказала о проекте, организованному по инициативе ДЗМ по проведению онкогенетических тестирований в г. Москве. Участие в нем приняли 6 столичных онкологических больниц. А общее число пациентов, участников тестирования, на сегодня составило 1800 человек (из них 11% – с КРР). Критерии отбора пациентов (помимо наличия московской прописки) были следующими: имеющаяся первичная злокачественная опухоль (молочной или грудной железы, яичников или КРР) плюс один из трех других признаков. Среди них были: возраст до 50 лет, наличие множественных опухолей или отягощенный семейный анамнез.
На сегодня уже выполнено более половины запланированных исследований. Высинилось, что при КРР выявлялись как патогенные, так и непатогенные мутации, а также мутации с неизвестным клиническим значением. У 98% пациентов никаких изменений в генах выявлено не было. Но у тех, у кого они были, могли быть разные сочетания мутаций. Причем, в группе больных с РМЖ выявлялись мутации, ассоциированные с КРР (синдромом Линча, например). А вот отягощенного онкологического анамнеза, как оказалось, подавляющее число пациентов с мутациями не имели.
Вторым этапом обследовали родственников носителей мутации. В этом этапе приняли участие 190 условно здоровых людей. Примерно половина из них также оказались носителями мутаций, а половина – нет. Неожиданным итогом эксперимента, по словам докладчика, стало то, что пациенты боятся генетических исследований или не понимают, зачем те нужны. Поэтому – делает вывод М. Бяхова – необходимы школы для пациентов, где бы их образовывали в этом плане. Также важно дать возможность профилактически обследоваться в онкологических учреждениях не только уже больным людям, но и еще здоровым носителям мутаций. Хотя, уточнила она, вопрос с онкопрофилактической хирургией пока никак не решается. Кроме того, по ее словам, необходимы конференции и образовательные семинары для врачей, на которых они могли бы получить важные знания о практических инструментах для лечения пациентов.
В завершении конференции выступила генетик Мария Владимировна Макарова. Она продолжила тему, начатую предыдущим докладчиком, рассказав о преимуществах полногеномного секвенирования. «Пациенты с КРР, живущие в Москве, – сказала она, – могут принять участие в проекте по онкогенетическому тестированию. Всего в ходе этого проекте было сделано 1768 полногеномных тестирований, часть из них – по поводу КРР. У половины таких пациентов были выявлены мутации, у 22% они были патогенными».
